📝 一、何谓疑难病？
疑是疑惑，不能决断确定；难是艰难，不容易不好办。疑难病是指 不易确定诊断、不易治疗处理的病 。
有些患者的病情表现特别复杂、特殊或是隐蔽，给诊断带来困难，但是有的情况对任何医生都是诊断难题，也有些情况对某一个医生而言是难题，而对另一个来说则不构成诊断困难。
疑难病是客观存在的，但对不同医生而言，疑难或不疑难往往是相对的。
一般而言，对一个经验不足、学识尚少的人来说，疑难病就会多一些；同一个病人在条件差、所见特殊病人不多的基层医院而言，可能被视为疑难病，但对设备条件较好、见识较多的三级甲等医院或医学教学医院而言，也许就不难做出诊断处理，算不上疑难病。
疑难病的正确诊断处理要靠学识经验、设备条件，更重要的是看能否运用已有的学识经验和现有的客观条件去解决疑难病的诊断治疗，这就取决于是否具有 正确的临床思维方法 。
🔍 二、造成"疑难"的原因
（一）真正的"疑难病"
1. 疾病早期，缺少明显表现
典型的表现尚未显现，如某些肿瘤的早期，这时诊断确实困难。
2. 以少见表现出现的常见病
疾病有多种临床表现，而呈现的是不常见的表现形式。
可以表现为肝炎，血液学表现可以是白细胞增多、溶血、血小板减少，而且可以是急性的，也可以是慢性的。
据522篇文章的荟萃分析，我国白塞氏病病人的临床表现可累及口腔、皮肤损害、生殖器、眼、关节、神经、肠道、血管、心脏、肺、血液、肾等。据协和173例分析，口腔溃疡、外阴溃疡、眼部受累是最常见的表现和首发表现；可累及重要脏器；可在起病一年后出现眼部病变，平均4年后中枢神经受累或消化道受累，平均3年后出现血管受累现象。由于首发表现、几种表现的组合和先后出现，使病人临床表现多种多样，增加诊断难度。
3. 集两种或几种疾病表现于一身
可为一病继发另一病；可原有一病，后有一病；可以是一个新病使一个老病复发或加重；也可以是一个少见病同时罹患当时的一个流行病；也可能就是一个综合征。
例如骨髓纤维化和血行播散性结核可以互为因果；POEMS综合征可以表现为四联征或五联征。
4. 疾病的发展、演变
不同时期的表现不一，或同时有几方面的异常。如恶性组织细胞病，开始可发热、肝脾大、全血细胞减少，后导致出血、感染、肝衰、肾衰。
5. 新发生、新出现的病
如SARS、人患禽流感、人患猪链球菌感染。或是国内过去未曾诊断过的病，如首次诊断AIDS、附红细胞体病等。
6. 不熟悉的外国或外地人的病
例如不熟悉的外国（如非洲、东南亚）的常见病、地方病（如镰形红细胞病引起的腹痛等）；或是不熟悉的地方病，如肺吸虫病、肝吸虫病、疟疾等。
（二）相对的"疑难病"
1. 临床经验不够，学识不足
不善于学习，诊断能力不强：过去见过则易想到，从来没见过就难。
作者曾在香港见一友，表现为反复发烧及皮下结节，经当地内科专家诊断不明，提出复发性非化脓性脂膜炎（Weber-Christian disease）的可能，后得证实。这不是因为知识渊博，而是因为作住院医师时见过一例。
启示： 见识经历多么重要。
一例男性50岁农民因血尿、黑粪、关节肿痛40天入院，既往体健，家族中无类似病人。检查发现多种依赖维生素K的凝血因子缺乏，但无严重肝病、无小肠吸收不良表现、无长期服用抗生素或华法林类药史。考虑患者长期务农，可能接触灭鼠药，考虑以灭鼠药中毒可能性大。静脉用维生素K后好转。这例是由低年资医师诊断的，不是因为特别聪明，而是因为他在实习阶段亲眼看过。
2. 诊断依据不足
病史不全，缺少诊断手段，判断有误。
（三）人为的"疑难病"
1. 错误的辅助检查结果误导
例如检验差错造成的贫血、血小板减少；还有少数病人的血小板可因EDTA而聚集，在应用这种抗凝剂的血小板计数中呈现血小板减少。
2. 药物或其他检查、治疗引起的病症
例如药物引起的血象改变、肝功能异常，使病情复杂化。
3. 伪造的病史或其他异常
例如伪造的假发烧、假血尿，真假相混，使病情扑朔迷离，更加难以分析。
🧠 三、疑难病的诊断思维
（一）诊断思维的前提和基本要求
1. 尽量取得全面的准确、完整、动态的资料
并能正确判断其临床意义。诊断分析的第一步是要 发现线索 。线索来自病人的主观感觉和客观检查所见。
• 多接触病人，多观察病人
• 多次动态比较，发现变化
• 及时、有目的地挑选最有诊断价值的检查
• 按循证医学原则评价检查结果
• 结合病人具体情况作出合理解释
一男性29岁患者，因肤胀一个月来诊。入院查体：除肝大外，心肺未见异常体征。一年前曾发生急性主动脉骑跨血栓，行双股动脉双髂动脉取栓术。入院后先围绕肝大、胸腹水检查，疑为心源性。再仔细听，心前区可闻收缩及舒张期杂音，作心脏彩超：见左心房实质性占位物，手术证实为左心房黏液瘤。动脉血栓是本病常见合并症，约半数病人可听到心脏杂音。
2. 能抓到要害，理出头绪
从复杂纷乱的诸多表现中，须能抓到要害，理出头绪，结合病人的实际具体情况进行分析。要害有什么特点？一般来说， 表现很明显的、能肯定的、持续存在的、有规律变化的、客观的、可重复查到的 ，常为疾病的重要表现。
3. 诊断分析的两种方式
进行鉴别诊断，然后找出各病的结合点。例如，患者有ABC三个重要的病情表现，可以从A开始分析，找一个同时有B和C的病，再从B分析，找一个兼有A和C的病，最终找到一个具有ABC三项异常的疾病。
从一开始就把ABC捆绑起来思考，找同时兼有这三项异常的几种可能疾病，在这个范围内进行鉴别诊断。这种方式更贴近患者的实际情况，比较直截了当，但需要较深厚的功底。
内科泰斗 张孝骞 的分析方法属于后者，协和内科也都努力学习他的方法。实际上，常是并用这两种思维方式。
一男性37岁患者，因皮疹20天、发烧、咳嗽、气短7天入院。四肢、躯干有散在红色结节。胸片见双下肺阴影。白细胞9.29×10⁹/L，嗜酸性粒细胞占9.7%～22%。高分辨CT见双侧中下肺有弥漫斑片影。痰中有大量嗜酸性细胞。给激素及左氧氟沙星，病情好转。自身免疫抗体阴性。
因有皮疹、肺内病变、嗜酸性粒细胞增多，考虑的可能诊断范围为：过敏、寄生虫感染、变应性支气管肺曲菌病、系统性血管炎（Churg-Strauss综合症）、高嗜酸性粒细胞综合征。进一步检查：支气管肺泡灌洗找到白假丝酵母菌，肺吸虫（-），毛刷找抗酸杆菌和涂片查真菌均（-）。皮疹活检病理符合血管炎，遂确定诊断为系统性血管炎。r>
本例诊断过程就是先将皮肤、肺、血象等几个异常表现结合在一起考虑鉴别诊断，后经皮肤活检确定诊断。
4. 遵循逻辑思维的规律
病情表现千姿百态，变换不一，有的眉目清楚，有的扑朔迷离，然而分析求解，不论难易，都需依照逻辑思维的一般原则和方法：
- 进行分析与综合
- 归纳与推理（演绎）
- 考虑局部与整体，共性与个性
- 绝对与相对
- 正论与反证
- 分清动静关系、纵横关系、时空关系、因果关系、主从关系等
正确的诊断可从正、反两方面验证，也可以根据治疗后的变化进行验证——即诊断性治疗，这些都可参考，但不是最佳的诊断方法。还有排除法，也可以参照应用，但不能藉以确定诊断。
5. 掌握扎实的病理和病理生理学知识
对一个临床医生而言，病理和病理生理学是不可缺少的重要知识，一方面可以帮助解释病人的主客观表现，另一方面可以推测这些表现可能反映什么病理或病理生理变化，进而有助于追寻分析可能是什么疾病。
ARDS、MODS、DIC等只是一些病理生理状态，虽然不能确定是何疾病引起，但针对病人的这些病理生理变化给予适当的处理，也不失为一种有效的初步治疗，而且可以根据患者的治疗反应进一步推测诊断。
6. 具备进行多种化验、检查的设备和条件
（二）内科疑难病的诊断思维
疑难病的诊断思维仍不能脱离一般内科病的诊断原则：
- 先考虑常见病、多发病，后考虑少见病、罕见病 ——从机率看，当然遇到常见病的机会比少见病大。
- 诊断原发病以前必先排除继发的可能 ——为的是避免看见表面，看不见根本，避免治标不治本。
- 诊断恶性病以前必先排除良性病 ——特别是不要将疾病的反应性改变看成恶性肿瘤，使病人经受强烈的错误治疗，不要把一种预后较好的病误为一种预后差的病。当然，也不能将恶性病误为良性病而延误治疗时机。
- 诊断功能性病以前必先排除器质性病 ——因为功能病与器质病的治疗方法有很大不同，而且器质病更忌延误治疗。
- 重视阳性检查所见，但不能忽视阴性结果的意义 ——阴性结果在疾病的鉴别诊断中也具有重要价值。
- 不孤立地看待每一项异常表现 ——要在全局和整体中衡量其意义，以免本末倒置或被支节误导。
- 不放过任何细微的异常，特别是未得到合理解释的现象 ——得不到解释的问题，往往蕴藏着诊断中的漏洞，也有可能是能影响全局的隐患。
一48岁女性，因肝功能不正常一年余，视物模糊2月入院。肝功能异常，间接胆红素增高，多项免疫指标均阴性。查各项肝炎指标均阴性。B超示肝弥漫性损伤，轻度肿大。
一般肝病的外周血可有一种或2种血细胞减少，但患者 全血细胞增高 ，血小板最高达720×10⁹，骨髓穿刺符合骨髓增生性疾患。查血无高凝状态。眼科见双侧视乳头水肿，不排除由于颅内静脉窦血栓形成。
患者因肝功能异常来诊，最后诊断为骨髓增生性疾病（MPD），肝功能异常继发于MPD。该病可有20%机会出现门静脉高压、肝内外血栓形成。
启示： 本例说明应透过一些现象去找本质（基本病），也说明不好解释或有矛盾之处，常是分析问题的切入点。
对疑难病要警惕例外或超常事件
（1）警惕不典型表现
一般是对照常见的或典型的疾病表现去推测诊断，但也要警惕那些不典型的、不常见的表现：
- 老年结核病常表现特殊
- 肝豆状核变性（Wilson病）以急性溶血显现
- 干燥综合征出现中枢神经系统病变
- 系统性红斑狼疮出现肺部病变
- 以蛋白丢失性肠炎为主要表现的系统性红斑狼疮
（2）注意患者来源地
按本地常见病、多发病考虑，但患者来自外国、外地，带着该地的多发病就诊。在当今跨国、跨地旅行或工作者增多的情况下，更要注意患者的居住地对患病病种带来的影响。
（3）时代、时间的变化带来病种的变化
一段时间已消灭的病，又再出现，特别是传染病如鼠疫、日本血吸虫病、结核病等。常常是一段时间看不到了，就不再想到。
（4）少见病、罕见病
一例51岁男性，因皮肤多发性小丘疹及皮赘43年，间断腹痛、腹泻3年入院。自幼无眉毛、睫毛。有结节性甲状腺肿，冷结节。右肝有血管瘤，肝、肾有多发性囊肿。食管、胃肠、结肠有多发性息肉。患者虽有多种病变，但皮赘和肠道息肉最为突出，抓住这两点，经鉴别，最后诊断为罕见的Cowden综合征。
一男性56岁，因腹胀、腹痛7个月入院。查有空肠上段不全梗阻、腹部有包块、小肠在中下腹聚集成团，CT见小肠外有膜状物。剖腹探查，病理为纤维组织囊壁伴玻璃样变。是一种少见的腹膜病，小肠全部或部分被一层厚硬的纤维膜包裹，形似蚕茧，称腹茧症（Abdominal Cocoon）。
（5）注意特殊人群中的多发病
例如，一般而言，肺孢子菌病引起的肺部感染机率较小，但AIDS病人或机体免疫力低下、CD4淋巴细胞降低时，这种肺部感染的机会就会大增。
（6）一元论与二元论
一般原则是能用一种病解释全局者，就不诊断多种疾病重叠发生，但两种或几种病同时存在的可能性虽小，然而还是有的，需要注意。当然要特别慎重。
一48岁女性，1998年出现眼干、牙齿成片脱落、腮腺肿大；2004年出现黄疸、纳差，诊断丙型及戊型肝炎，同年8月眼干加重。22岁时曾患风湿性关节炎，半年后患皮肌炎。23岁时患自身免疫性溶血性贫血。28岁时血小板减少。37岁患桥本氏甲状腺炎。32岁闭经。
入院查多种免疫指标阳性，肝功能差，总胆红素及直接胆红素均增高，有关丙型肝炎病毒的指标阳性。肝活检病理报告有慢性肝炎。
患者究竟是原发性干燥综合征肝受累（一元论），还是另有慢性丙肝（二元论）？用激素试验治疗，转氨酶、黄疸均有好转。本例被诊断有两种病，一为自身免疫性疾病，二为丙型肝炎。
（7）想到特殊综合征
当患者有多方面异常时，还应想到一些特殊的综合征：
- POEMS综合征 ：可有多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆浆细胞增生、皮肤病变等，可具备五项中的三、四、五项
- Trousseau综合征 ：恶性肿瘤引起的高凝易栓现象
（8）警惕治疗引起的问题
要时时警惕治疗引起的问题，使病情更加复杂化，例如药物引起的发烧、皮疹、白细胞减少、血小板减少、溶血、菌群紊乱等。还有一些比较少见的，如腹膜透析引起胸腔积液、造影剂引起肾功能衰竭或神经精神症状、冠脉介入治疗后造成胆固醇结晶栓塞、中药关木通引起肾功能损伤、肝素相关血小板减少等。
（9）跟上新的发现
要注意自己对疾病的认识跟不上新的发现。例如，见到的病例数不断增多，看到了疾病的多种表现，不了解这些新变化，诊断上就会迷茫。
（10）病变局部取材检查的价值
有时具有关键性的诊断价值。当然，能不给病人造成损伤而能得到诊断最为理想。但有些情况下，例如不得到活体组织病理结果，就不能得到确诊，从而不能决定治疗方向者，则要考虑适时的有创检查，甚至包括开胸、开腹在内的手术探查。
（11）避免两种常见错误
- 先入为主 ，因循既往的诊断
- 过分相信和依赖 某项化验或检查结果
（12）未能做出诊断时的思考
需考虑是否有合并症，不是一种单纯的病；是否有人为的干扰因素影响；是否遇到了少见病或特殊的综合征；是否被治疗改变了原来的病情面貌和表现。另外还要想想有何进一步检查的方面和手段，有何需要重复或核实的检查项目。在得到正确诊断之前，常需反复进行上述临床思维。
📈 四、如何提高内科疑难病的诊断能力
不论从个人还是时代来说，解决内科疑难诊断的能力肯定能逐渐提高。
1. 多实践、多积累经验和知识，并有效地运用
个人的临床实践和亲身体会及见闻是知识来源的基础，另外可以请教别人，或去图书馆翻资料。现在知识来源远为宽广，而且更为便捷，资料和信息可来自多种渠道，包括印刷媒体和电子媒体，特别是通过互联网可以查到大量可借鉴的资料，可方便快速地得知别人的经验和知识。
知识和经验要积累，越扎实、越宽阔、越系统化越好。随用随在。过去靠写卡片、记笔记，现在有了各式电脑（掌上电脑、笔记本电脑、台式电脑），平时一点一滴地输入，按自己的分类和用途归类，用时很容易找出自己需要的内容。
经验与知识是分析问题不可少的基石，越坚实越好（固态性），但需借鉴这些经验知识时它又应很快涌现到头脑中（流动性），所以，已有的知识要能灵活地被联想到、用得上，这就靠平时的锻炼。
2. 多注意生命科学领域的新发现、新认识、新概念
加强对病情的解释和分析能力。从分子生物学角度研究疾病的发生已有长足的发展，基因研究的进步使一些疾病相关基因得以发现；用表观遗传学的方法研究在不改变DNA序列的情况下，基因的修饰和表达的调控；研究翻译后蛋白质的修饰和质量控制。
3. 注意新的诊断技术的进展，开发和运用新的检查手段和技能
科学技术的发展必能推进检查手段和技能进步，例如高通量、高度自动化和微量化的微阵列方式的检测技术（如芯片技术）、多种成像技术和图像处理技术的提高、声光电热学技术的提高、精密仪器制造能力的进步、微电子、纳米技术、生物信息处理技术的进步等。
4. 培养和锻炼科学的思维方法，不断提高临床思维能力
越直观、越准确、越能反映病因和病理生理状态的检查所见，对诊断思维就越有帮助。多看病人、多随诊、多验证，也有助诊断思维能力的提高。
当今，电脑技术发达，可以把许多专家的知识、思维方式和过程编成专家程式（expert program），可有各种内容的软件，就像"深兰"可以帮助下棋一样，人工智能（artificial intelligence）也可帮助诊断思维，人工智能不一定能代替人的智能，但至少可以帮助扩展思路，减少遗漏。
5. 学会运用多方智慧
现在内科各专业日益专业化，一个人的知识和经验有限，常常需要多专业、多几个人从多方面思考。协和内科各专业组查房，一向不是单独一个教授查，而是全组一起讨论。普通内科自恢复建科以来，就例行每周多专业专家集体查房一次。
疑难病的诊断是常遇到的问题，其解决要靠：
- 强烈的责任心，契而不舍的追求精神
- 周密的观察，能抓住病情要害、重要线索
- 联系已有的知识，推测体内的病理和病理生理变化
- 进一步分析可能的病因和疾病，通过随诊加以验证
（文中一些举例选自北京协和医院内科《协和内科临床》2005年第6卷第1-10期）