风湿免疫系统

风湿免疫病总论

【定义与范畴】

风湿性疾病（Rheumatic Diseases） ：是一组累及骨、关节及其周围软组织（如肌肉、肌腱、滑膜、韧带等）的疾病，多数为自身免疫性疾病。

【分类】

类别	代表疾病	主要特点
弥漫性结缔组织病	RA、SLE、SSc、PM/DM、SS	自身免疫性，多种自身抗体
脊柱关节炎	AS、PsA、ReA、IBD相关关节炎	HLA-B27相关，中轴关节受累
退行性病变	骨关节炎（OA）	关节软骨退变
晶体性关节炎	痛风、假性痛风	尿酸盐/焦磷酸钙结晶沉积
感染相关	风湿热、反应性关节炎	与感染密切相关

【常见症状与体征】

症状/体征	临床意义
晨僵	关节炎症活动指标，持续时间>1小时提示RA
关节肿胀	滑膜炎、关节腔积液、软组织炎症
关节畸形	晚期改变，如天鹅颈、纽扣花畸形（RA）
雷诺现象	指端遇冷变白-紫-红，见于SSc、SLE、MCTD
口干、眼干	干燥综合征特征
蝶形红斑	SLE特征性皮肤表现
Gottron征/向阳疹	皮肌炎特征性皮疹

【常用检查】

自身抗体检测：

• 类风湿因子（RF） ：见于RA、干燥综合征、SLE等
• 抗CCP抗体 ：RA特异性抗体
• 抗核抗体（ANA） ：结缔组织病筛查指标
• 抗dsDNA抗体 ：SLE特异性抗体
• 抗Sm抗体 ：SLE标记性抗体
• HLA-B27 ：脊柱关节炎相关

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）

【定义】

类风湿关节炎（RA） ：是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。基本病理改变为 滑膜炎 、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。

【临床表现】

关节受累特点：

特点	描述
受累关节	小关节为主，尤其腕、掌指（MCP）、近端指间（PIP）关节
对称性	左右对称受累
持续性	症状持续6周以上
多关节	≥3个关节区受累

关节外表现：

系统	表现
类风湿结节	最常见关节外表现，见于20-30%患者，多位于关节伸侧、受压部位
肺部	肺间质病变（最常见）、胸膜炎、类风湿结节、Caplan综合征
心脏	心包炎最常见，心肌炎、心内膜炎少见
血液系统	正细胞正色素性贫血、Felty综合征（RA+脾大+中性粒细胞减少）
神经系统	腕管综合征、颈椎受累致脊髓压迫
干燥综合征	30-40%患者继发干燥综合征
血管炎	指端坏死、皮肤溃疡、多发性单神经炎

【实验室检查】

检查项目	阳性率	临床意义
类风湿因子（RF）	70%	非特异性，亦见于干燥综合征、SLE、感染等
抗CCP抗体	60-70%	特异性>95%，早期诊断指标，提示骨破坏
ESR、CRP	升高	反映疾病活动度
血常规	贫血	慢性病性贫血
关节液检查	—	炎性关节液，白细胞>2000/mm³

【ACR/EULAR 2010 RA分类标准】

【治疗】

药物治疗：

药物类别	代表药物	作用特点
非甾体抗炎药（NSAIDs）	布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布	缓解症状，无改善病情作用
糖皮质激素	泼尼松	快速控制症状，桥接治疗
传统DMARDs	甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶	改善病情，延缓关节破坏，需3-6月起效
生物DMARDs	TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂、CTLA-4融合蛋白	靶向治疗，起效快
靶向合成DMARDs	JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼）	口服小分子靶向药物

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）

【定义】

系统性红斑狼疮（SLE） ：是一种多系统受累、高度异质性的自身免疫病，以体内产生多种自身抗体为特征。血清中以 抗核抗体（ANA） 为代表，以 抗dsDNA抗体 和 抗Sm抗体 为特征性抗体。

【临床表现】

SLE可累及全身各系统，临床表现多样：

系统	表现
全身症状	发热、乏力、体重下降（90%患者有发热）
皮肤黏膜	蝶形红斑 ：鼻梁和双颧部蝶形分布的红斑（特征性） 盘状红斑 ：边界清楚的红色斑块，可遗留瘢痕 光过敏、口腔溃疡、脱发、网状青斑
肌肉骨骼	对称性多关节疼痛/关节炎（非侵蚀性）、肌痛、肌无力
肾脏	狼疮性肾炎 ：蛋白尿、血尿、管型尿、肾病综合征、肾衰竭（最常见且严重的内脏损害）
神经系统	神经精神狼疮（NP-SLE）：癫痫、精神症状、脑血管病、认知功能障碍
心血管	心包炎最常见、Libman-Sacks心内膜炎、心肌炎
呼吸系统	胸膜炎、狼疮肺炎、肺出血、肺动脉高压
血液系统	贫血（溶血性贫血）、白细胞减少、血小板减少
消化系统	食欲减退、恶心呕吐、腹痛、肝大、肠系膜血管炎

【免疫学异常】

其他自身抗体：

• 抗磷脂抗体 ：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、β2糖蛋白I抗体，与血栓形成、习惯性流产相关
• 抗RNP抗体 ：与雷诺现象、肺动脉高压相关
• 抗SSA/SSB抗体 ：与干燥综合征、新生儿狼疮、光过敏相关

补体：

• C3、C4降低 ：提示疾病活动，与狼疮肾炎相关
• 补体下降程度与疾病活动度平行

【ACR 1997 SLE分类标准】

【治疗】

治疗原则： 早期、个体化、联合用药，达到缓解后维持治疗。

病情程度	治疗方案
轻型SLE	NSAIDs、抗疟药（羟氯喹）、小剂量激素
中型SLE	糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d）+ 免疫抑制剂
重型SLE	大剂量激素冲击（甲泼尼龙0.5-1g/d×3天）+ CTX/MMF
狼疮危象	激素冲击+CTX+血浆置换/IVIG

脊柱关节炎（Spondyloarthritis, SpA）

【定义与分类】

脊柱关节炎（SpA） ：是一组以中轴骨和/或外周关节受累为特征的慢性炎症性关节病，具有共同的临床、放射学和遗传学特征。

【共同特征】

【强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis, AS）】

定义： 是脊柱关节炎的原型，以中轴关节受累为主，特征性病理改变为 附着点炎 ，晚期可发生脊柱强直。

临床表现：

特点	描述
发病年龄	青年男性多见，高峰20-30岁
炎性腰背痛	隐匿起病，晨僵，活动后改善，休息不缓解，夜间痛
脊柱受累	由下向上发展，腰椎→胸椎→颈椎，晚期呈"竹节样"改变
骶髂关节炎	最早受累，双侧对称性，交替性臀部痛
外周关节	髋关节、肩关节受累常见，下肢>上肢
附着点炎	足跟痛（跟腱附着点）、胸肋连接处疼痛
关节外表现	急性前葡萄膜炎（25-30%）、主动脉瓣关闭不全、肺纤维化、IgA肾病

体征：

• Schober试验阳性 ：腰椎活动度减低
• 枕墙距>0 ：颈椎活动受限
• 胸廓活动度减低 ：正常>5cm，患者<2.5cm
• 4字试验阳性 ：提示骶髂关节病变

影像学：

• X线骶髂关节 ：早期关节面模糊，晚期关节间隙消失、骨性强直
• 脊柱X线 ：方形椎、骨桥形成、"竹节样"脊柱
• MRI ：早期发现骨髓水肿、脂肪沉积（活动性炎症）

【ASAS中轴型SpA分类标准（2009）】

【治疗】

治疗措施	具体内容
患者教育	坚持锻炼、保持正确姿势、睡硬板床、低枕
物理治疗	游泳、伸展运动、深呼吸锻炼
NSAIDs	一线药物，缓解症状和体征，可能延缓影像学进展
生物制剂	TNF-α抑制剂（中轴病变首选）、IL-17抑制剂
DMARDs	柳氮磺吡啶（外周关节炎有效，中轴无效）
糖皮质激素	局部注射，全身使用限于葡萄膜炎等
手术	髋关节置换、脊柱矫形

抗核抗体谱（ANA Profile）

【抗核抗体（ANA）概述】

抗核抗体（ANA） ：是以真核细胞核成分为靶抗原的自身抗体的总称，是结缔组织病最重要的筛查指标。

【常见ANA荧光模型及意义】

荧光模型	靶抗原	相关疾病
均质型（Homogeneous）	dsDNA、组蛋白	SLE、药物性狼疮
斑点型（Speckled）	Sm、RNP、SSA、SSB	MCTD、SLE、SS
核膜型（Membranous）	核膜蛋白、dsDNA	SLE（特异性高）
核仁型（Nucleolar）	Scl-70、RNA聚合酶	SSc、PM/DM
着丝点型（Centromere）	着丝点蛋白	局限型SSc（CREST综合征）

【特异性自身抗体及临床意义】

干燥综合征（SS）相关抗体：

抗体	临床意义
抗SSA/Ro抗体	原发性SS敏感性高，与光过敏、新生儿狼疮、先天性心脏传导阻滞相关
抗SSB/La抗体	原发性SS特异性高，与抗SSA同时出现

系统性硬化症（SSc）相关抗体：

抗体	临床意义
抗Scl-70抗体（抗拓扑异构酶I）	弥漫型SSc特异性抗体，与肺间质病变相关
抗着丝点抗体（ACA）	局限型SSc（CREST综合征）特异性抗体
抗RNA聚合酶III抗体	与弥漫型皮肤病变、肾危象相关

炎性肌病相关抗体：

抗体	临床意义
抗Jo-1抗体	抗合成酶综合征（肌炎+间质性肺炎+关节炎+雷诺现象+技工手）
抗Mi-2抗体	皮肌炎特异性抗体，预后较好
抗MDA5抗体	临床无肌病性皮肌炎，快速进展性间质性肺炎

血管炎相关抗体：

抗体	全称	相关疾病
ANCA	抗中性粒细胞胞浆抗体	ANCA相关性血管炎
c-ANCA/PR3-ANCA	胞浆型/蛋白酶3抗体	肉芽肿性多血管炎（GPA，Wegener）
p-ANCA/MPO-ANCA	核周型/髓过氧化物酶抗体	显微镜下多血管炎（MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）

生物制剂（Biologics）

【概述】

生物制剂 ：是利用基因工程技术生产的靶向性治疗药物，主要针对参与炎症反应的细胞因子、细胞表面分子或信号通路。

【常用生物制剂分类及代表药物】

1. TNF-α抑制剂

药物	类型	适应证	主要不良反应
英夫利昔单抗（Infliximab）	人鼠嵌合单抗	RA、AS、PsA、CD、UC	输液反应、感染、结核复发
依那西普（Etanercept）	TNF受体-Fc融合蛋白	RA、AS、PsA、JIA	注射部位反应、感染
阿达木单抗（Adalimumab）	全人源单抗	RA、AS、PsA、CD、UC	感染、结核复发
戈利木单抗（Golimumab）	全人源单抗	RA、AS、PsA、UC	感染
赛妥珠单抗（Certolizumab）	聚乙二醇化人源化Fab片段	RA、AS、PsA、CD	感染

2. IL-6受体拮抗剂

药物	类型	适应证	特点
托珠单抗（Tocilizumab）	人源化抗IL-6R单抗	RA、JIA、GCA、CRS	对RF阴性患者也有效，可升高血脂
萨瑞鲁单抗（Sarilumab）	全人源抗IL-6R单抗	RA	皮下注射

3. IL-17抑制剂

药物	类型	适应证	特点
司库奇尤单抗（Secukinumab）	全人源抗IL-17A单抗	AS、PsA、银屑病	对中轴病变效果好
依奇珠单抗（Ixekizumab）	人源化抗IL-17A单抗	AS、PsA、银屑病	起效快

4. IL-12/23抑制剂

药物	类型	适应证	特点
乌司奴单抗（Ustekinumab）	抗IL-12/23 p40单抗	PsA、银屑病、CD、UC	每12周给药一次，依从性好
古塞奇尤单抗（Guselkumab）	抗IL-23 p19单抗	PsA、银屑病	选择性抑制IL-23

5. 共刺激分子抑制剂

药物	类型	适应证	特点
阿巴西普（Abatacept）	CTLA-4-Ig融合蛋白	RA、JIA、PsA	抑制T细胞活化，感染风险相对较低

6. B细胞靶向治疗

药物	类型	适应证	特点
利妥昔单抗（Rituximab）	抗CD20单抗	RA、ANCA相关性血管炎、SLE	清除B细胞，用于TNF抑制剂失败患者
贝利尤单抗（Belimumab）	抗BLyS（BAFF）单抗	SLE	首个SLE生物制剂

7. JAK抑制剂（靶向合成DMARDs）

药物	靶点	适应证	特点
托法替布（Tofacitinib）	JAK1/3	RA、PsA、UC	口服给药
巴瑞替尼（Baricitinib）	JAK1/2	RA	口服给药
乌帕替尼（Upadacitinib）	JAK1选择性	RA、PsA、AS、AD	选择性更高

【生物制剂使用注意事项】